מטרת המחקר: להדגים את העדיפות של AZD9833 בתוספת מעכב CDK4/6 ביחס למעכב ארומטאז בתוספת מעכב CDK4/6, על ידי הערכת ההשרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) במערך האנליזה המלאה. רקע כללי: קולטן לאסטרוגן מסוג אלפא מהווה יעד מבוסס היטב לתרופות בטיפול בסרטן השד, כאשר טיפולים אנדוקריניים הם עמוד התווך של הטיפול. לפי הנחיות הטיפול הנוכחיות, ההמלצה היא על טיפול במעכבי ארומטאז בשילוב עם מעכב CDK4/6 כטיפול המקובל במסגרת קו הטיפול הראשון בסרטן שד גרורתי מסוג -HR+/HER2 עבור רוב הנשים לאחר חדלון הווסת, עבור נשים לפני חדלון הווסת בשילוב עם אגוניסט להורמון משחרר הורמון ההצהבה (LHRH) ועבור גברים, רצוי בשילוב עם אגוניסט ל-LHRH, בקרב רבים.

מוטציה בקולטן לאסטרוגן (ESR1m), המשפיעה על דומיין קישור הליגנד של קולטן לאסטרוגן מסוג אלפא, גורמת לאיתות פעיל של הקולטן לאסטרוגן (ER) באופן קונסטיטוטיבי ובלתי תלוי באסטרוגן, השולל את ההשפעה של מעכב ארומטאז. מבחינה קלינית, ESR1m קשורה לעמידות נרכשת למעכב ארומטאז, המתרחשת לרוב אצל מטופלים שקיבלו מעכב ארומטאז במסגרת טיפול בסרטן שד מתקדם. עדויות מהיבטים רבים מצביעות על כך שהמוטציה של ESR1 קשורה גם לתוצאות טיפול ירודות מבחינת השרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) וההשרדות הכוללת (OS), בעיקר בשל היעדר אפשרויות טיפול יעילות להתמודדות במוטציה מניעה זו. מוטציות בגן ESR1 מתגלות לעיתים נדירות בסרטן שד ראשוני או באבחון הראשוני של סרטן שד גרורתי. השכיחות של ESR1m נמוכה בעת האבחון הראשוני של סרטן שד גרורתי מסוג -HR+/HER2; עם זאת, היא עולה במידה ניכרת בקרב מטופלים שחוו התקדמות של המחלה בטיפול במעכב CDK4/6 + טיפול במעכב ארומטאז.

AZD9833 היא SERD פומי, חזק, מהדור הבא, המיועד לטיפול במטופלים עם סרטן שד חיובי ל-HR. AZD9833 נקשרת באופן תחרותי לדומיין הקושר ליגנד של ER אלפא מזן הבר ול-ER אלפא המכיל מוטציות רלוונטיות מבחינה קלינית. AZD9833 משרה פירוק ER אלפא תלוי-פרוטאזום. AZD9833 הדגימה פעילות נגד הגידול במגוון רחב של שורות תאי +ER ודגמי PDX. יתר על כן, AZD9833 בשילוב עם פלבוציקליב הראתה פעילות רבה יותר נגד הגידול מאשר כל אחד מהחומרים היחידים במודלים לא-קליניים. AZD9833 הראתה פעילות מבטיחה נגד הגידול ופרופיל סבילות מבטיח בקרב מטופלים עם גידולים עם מוטציית ESR1. טיפול מוקדם לפני התקדמות המחלה עשוי להועיל בהפחתת הסיכון המוגבר בשל המורכבות השבטית של הגידולים ונטל מחלה גבוה, אשר עלולים להפוך את המחלה לקשה לטיפול. ביופסיה נוזלית יכולה להקל על גילוי מוקדם של מוטציות ESR1 באמצעות בדיקת דם פשוטה לפני התרחשות התקדמות קלינית גלויה.

SERENA-6 נועד לבדוק את העמידות האנדוקרינית המתווכת על ידי הפעלת ESR1m, המזוהה באמצעות תבחין רגיש ביותר שצוין מראש על ידי היזם, מוקדם ככל האפשר במהלך טיפול הקו הראשון לפני התקדמות קלינית/רדיולוגית. המחקר הנוכחי מבקש להתמקד במנגנוני העמידות בשלב מוקדם, על ידי החלפת טיפול הבסיס האנדוקריני במעבר ממעכב ארומטאז לתרופת הדור הבא ה-SERD החזק, הזמינה למתן פומי, AZD9833. לגישה זו יש פוטנציאל למקסם את משך הזמן בטיפול הקו הראשון של טיפול אנדוקריני + מעכב CDK4/6, לעכב את הופעת העמידות האנדוקרינית, את התקדמות המחלה הקלינית ואת הירידה באיכות החיים הנובעת מכך, ובכך להוביל לתוצאות טובות יותר למטופל.