רקע כללי הכולל את המצב הרפואי הנחקר וההתוויה הנחקרת: למרות ההתקדמות שחלה בטיפול בסרטן תאי המעבר (UC) בשלביו המוקדמים וגם המאוחרים, עדיין קיים צורך רפואי חיוני שטרם ניתן לו מענה, בתכשירים ממוקדים חדשניים ובטיפולים משולבים שישפרו את התוצאות הכוללות אצל מטופלים עם UC. מערך מחקר מטרייה זה מהווה את הבסיס לבדיקת חומרים ניסיוניים (כתוספת לטיפול בסיסי במעכב קולטן PD-1 או ללא טיפול בסיסי במעכב קולטן PD-1) במטופלים העשויים להפיק תועלת מחומרים אלה, ויש להם צורך להתגבר על ההתפתחות של עמידות לטיפול, וצורך באפשרויות טיפול נוספות. תשתית מחקר זה תאפשר הקצאה על פי צורך של תרופות ניסיוניות שייכנסו למחקר שלב 1/2 זה באופן יעיל ומשתלם, על מנת לחקור את ההשפעה של כל תכשיר ניסיוני, עם או בלי פמברוליזומאב, עבור מטופלים אלו הזקוקים למענה טיפולי. תת המחקר 04A יכלול מטופלים עם מחלת סרטן של תאי מעבר בדרכי השתן בשלב מתקדם מקומית או גרורתי (mUC), העמידה לטיפול נגד PD-1/PD-L1.

חומרים נגד PD-1/L1 מאושרים לטיפול ב-UC מתקדם מקומית וב-mUC כטיפול קו ראשון למטופלים שאינם מתאימים לטיפול בציספלטין (cisplatin) ושרמת הביטוי של ה-PD-L1 שלהם 10 או יותר, לפי המדד CPS, למטופלים שאינם מתאימים לטיפול באף כימותרפיה המכילה פלטינום בלי קשר לרמת הביטוי של PD-L1, וכטיפול קו שני למטופלים עם UC הנחשב עמיד לפלטינום. למרות התועלת הקלינית לאורך זמן של השימוש בחומרים אלה, חלק גדול מהמטופלים סובלים ממחלה שלא מראה תגובה קלינית, או שיש להם תגובה, ואחריה התקדמות של המחלה המצריכה טיפולים נוספים.

פרוטוקול תת מחקר זה מספק את הבסיס לבחינה של תכשירים ניסיוניים (בנוסף לטיפול בסיסי במעכב של קולטן PD-1 או בלי טיפול בסיסי במעכב של קולטן PD-1), בקרב מטופלים שיתכן שיפיקו תועלת מתרופות אלה ואשר נזקקים לאפשרויות טיפול חדשות. התשתית של מחקר זה תאפשר הקצאה על פי צורך של חומרים ניסיוניים הנכנסים למחקר שלב 1/2 זה באופן יעיל ומשתלם. פרוטוקול מחקר זה יכלול משתתפים עם UC מתקדם מקומית או mUC, העמידים לטיפול נגד PD-1/L1.

מטרת המחקר: להעריך את הבטיחות והסבילות של טיפולים ניסיוניים להעריך את שיעור התגובות האובייקטיביות (ORR) בכל זרוע טיפול ניסיונית בהתאם לגרסה 1.1 של הקריטריונים להערכת התגובה בגידולים מוצקים (RECIST 1.1) לפי סקירה מרכזית בלתי תלויה ללא הסרה של הסמיות (BICR)