רקע כללי
סרטן ריאות נותר גורם המוות המוביל הקשור לסרטן ברחבי העולם, ולפי הערכת GLOBOCAN , כ 2.1 מיליון מקרים חדשים אובחנו בשנת 2018 וכ 1.76 מיליון מקרי מוות יוחסו לסרטן ריאות. סרטן ריאות מסוג תאים שאינם קטנים מהווה כ 83% ממקרי סרטן הריאות, ומתוכם כמחצית מסווגים כאדנוקרצינומה של הריאה; קרצינומה של תאי קשקש מהווה כרבע ממקרי סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC) וקרצינומה של תאים גדולים מאובחנת לעתים רחוקות.
NSCLC המאופיין בביטוי PD L1 בגידול עם ציון יחס גידול של 50% ומעלה הדגים יתרון לפמברוליזומאב. דווח על שיפור במספר מדדי הערכה ליעילות, כולל הישרדות, יחד עם פרופיל בטיחות חיובי, שהובילו לאישור ה FDA האמריקאי לפמברוליזומאב במסגרת טיפול קו ראשון באוכלוסיית מטופלים זו. לאחר מכן, פמברוליזומאב כטיפול יחידני ופמברוליזומאב בשילוב עם כימותרפיה מבוססת פלטינום אושרו לשימוש באוכלוסיות מטופלים רחבות יותר.
מוטציות KRAS G12C, המהוות כ 14% מהאדנוקרצינומות של הריאה, אינן מתקיימות בכפיפה אחת עם מוטציות ידועות אחרות הגורמות לאונקוגניות, ובסבירות גבוהה הן מהוות מקטע ייחודי של סרטן ריאות שבו מוצדק פיתוח של טיפול מכוון מטרה. אף על פי שהמאמצים הראשוניים לזהות מולקולות קטנות המעכבות חלבוני KRAS לא היו מוצלחים, מחקרים שנערכו לאחרונה מצביעים על כך שטיפול מכוון מטרה בוריאנט המוטנטי של KRAS G12C יכול לחסום את הפעילות הקטליטית של KRAS מוטנטי. עבודה זו הובילה לפיתוח של אדגרסיב , מולקולה קטנהוזמינה באופן פומי, המעכבת את KRAS G12C. אדגרסיב נקשרת למוטנט, מציגה סלקטיביות גבוהה, והדגימה פעילות במטופלים עם NSCLC ועם סרטן המעי הגס והחלחולת (CRC) עם מוטציה זו.
המשתתפים
שלב 2: גברים ונשים עם אבחנה של NSCLC (של תאי קשקש או שאינו של תאי קשקש) עם מוטציית KRAS G12C וציון ידוע של יחס גידול של PD L1.
שלב 3: גברים ונשים עם אבחנה של NSCLC שאינו של תאי קשקש עם מוטציית KRAS G12C ו-TPS מעל 50%, מגיל 18 ומעלה.
מטרת המחקר
שלב 2: להעריך את היעילות של טיפול יחידני ב MRTX849 ובשילוב עם פמברוליזומאב הניתנת במסגרת טיפול קו ראשון למטופלים עם CNSCL עם מוטציית KRAS G12C.
שלב 3: להשוות את היעילות של אדגרסיב בשילוב עם פמברוליזומאב לעומת פמברוליזומאב בתוספת כימותרפיה בטיפול קו-ראשון ב-NSCLC עם מוטציית KRAS G12C.
התקופה הצפויה למשך הטיפול והמעקב
המטופל רשאי להישאר במחקר כל עוד המחלה לא תחמיר והרופא יחשוב שעל המטופל להפסיק את הטיפול, וכל עוד המטופל סובל את התרופה, וכל עוד הוא מעוניין להמשיך.
מחקר זה מאפשר לרופא להמשיך לטפל אם הסרטן גדל, מכיוון שקיימים מקרים של סרטן בהם הגידולים יכולים לגדול ואז להתכווץ בסריקות מעקב. במקרה זה, המטופל יחתום על הסכמה נוספת המאפשרת טיפול לאחר התקדמות.
הליכים שונים שיבוצעו בתקופת הניסוי
- ביופסיה של רקמת גידול (אם רקמת גידול ארכיונית מניתוח קודם או ביופסיה אינה זמינה) ו או דגימות דם (בטרום סינון) כדי לקבוע את סטטוס מוטציית KRAS G12C
- בדיקה גופנית מלאה, כולל מדידת סימנים חיוניים (לחץ דם, דופק וחום גוף), משקל וגובה
- אק"ג למדידת הפעילות החשמלית של הלב
-סריקת מיפוי לב (MUGA) או אקוקרדיוגרמה (אקו לב) להערכת תפקוד הלב
-סריקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) למדידת גודל הגידול(ים)
-סריקת מוח בדימות תהודה מגנטית (MRI), בהתאם לסטטוס ולמיקום הגידול(ים)
קריטריונים לפרישה מהמחקר
המטופלים רשאים להפסיק את טיפול המחקר או לפרוש ממעקב המחקר בכל עת על פי בקשתם, או שהשתתפותם עשויה להיפסק על פי שיקול דעתו של החוקר או היזם. קריטריונים שעשויים לשמש להפסקת קבלת תרופת המחקר על ידי המטופלים יכללו, בין השאר, את הבאים:
- התקדמות אובייקטיבית של המחלה על פי RECIST 1.1 כפי שנקבע על ידי החוקר (מטופלים שעשויים להפיק תועלת קלינית יוכלו להמשיך בטיפול, לפי שיקול דעתו של החוקר);
- הידרדרות גלובלית במצב הבריאותי הדורשת הפסקה;
- אירוע חריג;
- הפרה משמעותית של הפרוטוקול;
- אובדן למעקב;
- סירוב לטיפול נוסף;
- הפסקת המחקר על ידי היזם;
- היריון;
- מוות;
- השלמת המספר המרבי של מחזורים למתן (למשל, עבור ציספלטין [cisplatin], קרבופלטין [carboplatin] ו/או פמברוליזומאב