תכנון המחקר: זהו מחקר שלב 1א'/ב', בתווית פתוחה, רב-מרכזי, לקביעת מינון בנושא הבטיחות, הפרמקוקינטיקה והפעילות הקלינית הראשונית של PF-07284890 בקרב משתתפים בוגרים עם גידולים ממאירים מוצקים מתקדמים או גרורתיים הכוללים מוטציית BRAF V600 ועם גידולים ראשוניים במוח. המחקר ייערך בשני חלקים, כלומר שלב 1א' (העלאת מינון, חלק 1) ושלב 1ב' (הרחבת מינון ומחקר משנה של DDI, חלק 2). שלב 1א' העלאת מינון
כ-35 משתתפים יגויסו כדי לקבוע את המינון המרבי הנסבל ו/או המינון המומלץ לצורך מחקר נוסף של PF-07284890 לבדה ובשילוב עם 45 מ"ג בינימטיניב פעמיים ביום. ייעשה שימוש במודל רגרסיה לוגיסטית בייסיאנית (BLRM) כדי להדגים את יחסי הרעילות מגבילת המינון (DLT) של PF-07284890. מודל זה, לצד העלאת מינון הכוללת בקרת מנת יתר (EWOC), ינחה את העלאת המינון של PF-07284890 לאחר השלמת תקופת התצפית ל-DLT עבור כל עוקבה, עד שיצטברו די נתוני DLT במהלך העלאת המינון של הטיפול היחידני כדי לעדכן את ה-BLRM המשולב או עד לקביעת ה-MTD/המינון המומלץ עבור טיפול יחידני עם PF-07284890.
העלאת מינון של הטיפול היחידני תתחיל ראשונה. רעילויות של העלאות מינון, הן עבור טיפול יחידני והן עבור טיפול משולב, ייחשבו כרעילויות מגבילות מינון רק אם הן מתרחשות בתוך חלון ה-DLT של המחזור הראשון (21 ימים). עם זאת, בטיחות כוללת, כולל מחזורים מאוחרים יותר, ונתוני פרמקוקינטיקה יוערכו לקבלת המינון המומלץ לצורך החלטה על מחקרים בהמשך.
שלב 1ב' הרחבת מינון ומחקר משנה DDI
לאחר זיהוי המינון המרבי הנסבל/המינון המומלץ המשולב לצורך מחקר נוסף, כ-40 משתתפים יגויסו לכל אחת מעוקבות 1-4 ו-20 משתתפים יגויסו לעוקבה 5 של הרחבת מינון בשלב 1ב' בהתבסס על סוג הגידול, האם מעורבות המוח אסימפטומטית או סימפטומטית וניתנת למדידה או שאינה ניתנת למדידה, היסטוריית טיפול קודמת וגרורות לפטומנינגיאליות בעבר או בהווה. טיפול המחקר יימשך עד להתקדמות המחלה, עד לסירוב המשתתף, עד להופעת רעילות בלתי קבילה או עד שנתיים, המוקדם מביניהם.
עוקבה 6 תגייס 10 משתתפים ותהיה מחקר משנה DDI.
הליכי המחקר: לקיחת דם (בדיקת בטיחות, דגימות פרמקוקינטיקה, דגימות פרמקודינמיקה, בדיקת סמנים ביולוגיים, פרמקוגנטיות, מצב תפקודי לפי הקבוצה המזרחית לשיתוף פעולה באונקולוגיה (ECOG), אק"ג או אלקטרוקרדיוגרמה, אקוקרדיוגרמה (אקו-לב), בדיקות עיניים, סריקות MRI ו-CT, בדיקה נוירולוגית, בדיקות היריון, בדיקה של העור, יומן מחקר, סימנים חיוניים, בדיקת שימוש באמצעי מניעת היריון, רקמת גידול וביופסיה של הגידול, איסוף נוזל המוח והשדרה.