סרטן השד הוא הסרטן השני בשכיחותו בעולם ונחשב כגורם החמישי הנפוץ ביותר למוות מסרטן. סרטן שד חיובי לקולטן HER2, מהווה כ-20% מכלל מקרי סרטן השד. בעוד שרוב מקרי סרטן השד החדשים החיוביים ל-HER2 מאובחנים בשלב מוקדם, חלק גדול מהמטופלים חווים הישנות או חולים בשלב 4 בזמן האבחון. למרות אישורם של טיפולים מכוונים חדשים רבים לסרטן שד חיובי ל-HER2 במהלך השנים האחרונות, בסופו של דבר מטופלים שמפתחים מחלה גרורתית ימצו את אפשרויות הטיפול היעילות וימותו ממחלתם. ישנן תתי-קבוצות מסוימות של מטופלים בעלי פרוגנוזה שלילית במיוחד, כגון אלו עם מוטציות PI3K / PIK3CA, מחלה שלילית לקולטןHR או סרטן שד שטופל בעבר. הטיפול המקובל הנוכחי בטיפול קו ראשון במסגרת גרורתית הוא להתחיל מחדש את הטיפול באותו משטר טיפול (טקסן , טראסטוזומאב ופרטוזומאב).מחקרים הראו שלמטופלים עם מחלה נשנית יש תוצאות קליניות פחות טובות מאשר אלה שאובחנו עם מחלה גרורתית דה נובו, דבר שמהווה צורך ללא מענה בקרב אוכלוסיית מטופלים זו.

המטרה העיקרית של המחקר היא להעריך את היעילות של T-DXd פרטוזומאב בהשוואה ל-THP מבחינת משך הזמן ללא התקדמות המחלה.משך הטיפול: כ-1134 מטופלים ישובצו באופן אקראי ביחס של 1:1:1 בכ-300 מרכזים ברחבי העולם לאחת מקבוצות הטיפול הבאות: T-DXd + פלצבו, T DXd + פרטוזומאב או THP. ההקצאה האקראית תתבצע לפי סטטוס הטיפול הקודם (דה נובו לעומת נשנה), סטטוס HR (חיובי ל-HR לעומת שלילי ל-HR) וסטטוס מוטציית PIK3CA (אותרה לעומת לא אותרה). שיעור המשתתפים עם סרטן שד גרורתי דה נובו יוגבל ל-50%.הטיפול יינתן עד להתקדמות מחלה. 40 יום לאחר הפסקת טיפול המחקר יתבצע מעקב. מטופלים שהפסיקו לקבל את הטיפול בשל סיבה אחרת יהיו נתונים גם למעקב שיכלול הערכות של הגידול. כל המטופלים יהיו במעקב אחר PFS2 ומעקב אחר הישרדות לטווח ארוך מדי שלושה חודשים עד מוות, המטופל יחזור בו מהסכמתו למחקר או סגירת המחקר, המוקדם ביניהם.

קריטריונים להכללה עיקריים גיל 18 ומעלה סרטן שד מתקדם ו גרורתי אשר: חיובי לHER2 ואושר במעבדה מרכזית באופן פרוספקטיבי כחיובי ל-HER2 בהתבסס על דגימת גידול שהתקבלה במסגרת גרורתית. מתועד כחיובי ל-HR או שלילי ל-HR באמצעות בדיקה מקומית. קיום דגימה מספקת של רקמת גידול זמינה להערכת סטטוס HER2 ו-PIK3CA על ידי מעבדה מרכזית. ללא כימותרפיה קודמת או טיפול קודם ממוקד HER2 לטיפול בסרטן שד מתקדם או גרורתי (קו טיפול אנדוקריני קודם אחד מותר עבור סרטן שד גרורתי). משתתפים שקיבלו כימותרפיה או טיפול ממוקד HER2 במסגרת ניאואדג'ובנטית או אדג'ובנטית מתאימים להשתתפות, עם מרווח ללא מחלה החל מהשלמת כימותרפיה מערכתית או טיפול ממוקד HER2 עד לאבחנה מתקדמת או גרורתית לפני יותר מ-6 חודשים (מעל 183 ימים). ECOG של 0 או 1 נגע אחד לפחות שלא עבר הקרנה ומתאים למדידות חוזרות מדויקות, או מחלה בעצמות בלבד שאינה ניתנת למדידה אך הניתנת להערכה.

קריטריונים לאי-הכללה עיקריים לא ניתן לגייס למחקר משתתפים עם התוויות נגד לפרטוזומאב, לטקסנים או לטראסטוזומאב. שימוש בסמים או כל מצב רפואי אחר כגון בעיות בלב או בעיות פסיכולוגיות משמעותיות מבחינה קלינית, שלדעת החוקר עלולות להפריע להשתתפות הנבדק במחקר הקליני או להערכת תוצאות המחקר הקליני. היסטוריה של ממאירות ראשונית אחרת, למעט ממאירות שטופלה עם כוונת ריפוי ללא מחלה פעילה ידועה במהלך 3 השנים שלפני המנה הראשונה של טיפול המחקר, וסיכון פוטנציאלי נמוך להישנות. רעילויות מתמשכות הנגרמות מטיפול אנטי-סרטני קודם (למעט אלופציה), שעדיין לא נפתרו לדרגה נמוכה מ-1 או לנקודת ההתחלה. משתתפים עם היסטוריה רפואית של אוטם שריר הלב במהלך 6 החודשים שלפני ההקצאה האקראית או אי-ספיקת לב עם גודש סימפטומטית .משתתפים עם רמות טרופונין מעל הנורמה בסינון, וללא תסמינים הקשורים לשריר הלב, צריכים לעבור ייעוץ קרדיולוגי לפני הגיוס כדי לשלול אוטם שריר הלב.