בקרב מקרי סרטן השד המסווגים באופן מסורתי כשליליים ל-HER2, קיים טווח רמות ביטוי של HER2. לצד גידולים שאינם נצבעים כלל בצביעה לזיהוי HER2, נמצאים גם גידולים בדירוג IHC+2/ISH(-) או IHC +1 (מוגדרים במחקר זה כ-HER2 Low), וכן גידולים המראים צביעה חלשה יותר של HER2, אך ניתנת לזיהוי. מקרי הסרטן אלו נכללים בקטגוריה המכונה 0 ב-IHC לפי הנחיות ה-ASCO/CAP, ובמחקר זה, הם מכונים בעלי ביטוי HER2 בדירוג >0 <1+ ב-IHC.כיום, מטופלים עם סרטן שד מתקדם או גרורתי חיובי ל-HR ועם ביטוי HER2 Low או בעל ביטוי HER2 בדירוג >0 <1+ ב-ICH, מקבלים את אותו הטיפול הניתן למטופלים עם סרטן שד חיובי ל-HR ושלילי ל-HER2. לאחר התקדמות המחלה בדרך כלל מקבלים טיפול כימותרפי, משום שהטיפולים נגד HER2 הקיימים כיום לא הדגימו תועלת קלינית במטופלים אלו.בניסויים קליניים, הטיפול המקובל בכימותרפיה הוביל לשיעורי תגובה של 10% עד 30%, חציון PFS של 4-6 חודשים וחציון OS של 15-25 חודשים. טיפול זה כרוך גם באירועים חריגים משמעותיים. אי לכך, קיים צורך בטיפולים בעלי פרופיל סיכון-תועלת טוב יותר עבור

אוכלוסיית המטופלים הזו.בניסוי הקליני בשלב 1, תרופה T-DXd הדגימה פעילות מבטיחה עם שיעור תגובה אובייקטיבית של 37% במטופלים עם ביטוי HER2 Low, כאשר מרבית המטופלים חוו הקטנה של הגידול ותגובה מתמשכת. במחקר זה נכללו 11 מטופלים שביטוי ה-HER2 שלהם לפי בדיקה מקומית היה בדירוג 1+, 2+ או 3+ ב-IHC, אך הם סווגו על ידי מעבדה מרכזית כבעלי ביטוי HER2 0 ב-IHC לפי הנחיות ה-ASCO/CAP. מתוך המטופלים האלה, חמש (45.5%) חוו תגובה של הגידול. נתונים אלו מעלים כי הפעילות של T-DXd נגד הגידול עשויה להתקיים גם באוכלוסייה הזו.T-DXd הוא שילוב של תרופה ונוגדן נגד HER2. הנוגדן הינו בעל אותו רצף של חומצות אמינו כמו HERCEPTIN, לכן T-DXd מכוונת באופן דומה נגד גידולים שמבטאים HER2. התרופה היא נגזרת של Exatecan המשתחררת אחרי שהיא נכנסת לתא ומובילה למוות תאי מתוכנן של תאי הגידול.נכון ל-8 ביוני 2019, 1,036 מטופלים נחשפו למנה אחת לפחות של T-DXd ב-12 מחקרים קליניים שהסתיימו ושעדיין מתקיימים בגידולים המבטאים HER2, לרבות סרטן השד, קיבה, ריאה ומעי הגס.בארה"ב, T-DXd אושרה לטיפול

במטופלים עם סרטן שד חיובי ל-HER2 גרורתי או שאינו ניתן להסרה בניתוח, שקיבלו לפחות שני סוגי טיפולים המבוססים על נוגדנים נגד HER2 לטיפול בסרטן גרורתי.המטרה העיקרית של המחקר היא לבחון את היעילות והבטיחות של T-DXd בהשוואה לאלו של טיפול כימותרפי חד-תרופתי לבחירת החוקר בקרב אוכלוסיית היעד.משך הטיפול: כ-850 מטופלים ישובצו באקראי ביחס של 1:1 בכ-300 מרכזים ברחבי העולם לקבלת T-DXd או טיפול כימותרפי לבחירת החוקר עד התקדמות המחלה. 40 יום לאחר הפסקת טיפול המחקר יתבצע מעקב. מטופלים שהפסיקו לקבל את הטיפול בשל סיבה אחרת יהיו נתונים גם למעקב שיכלול הערכות של הגידול. כל המטופלים יהיו במעקב אחר PFS2 ומעקב אחר הישרדות לטווח ארוך מדי שלושה חודשים עד מוות, המטופל יחזור בו מהסכמתו למחקר או סגירת המחקר, המוקדם ביניהם.קריטריונים להכללה עיקריים:גיל 18 ומעלה,סרטן שד מתקדם או גרורתי, בעל ביטוי נמוך או שלילי של HER2 שמעולם לא דווח בעבר כחיובי ל-HER2, ומתועד כחיובי ל-HR לאחר זיהוי גרורות.קיום דגימה מתאימה של רקמת הגידול לבדיקה במעבדה המרכזית.ECOG של 0 או 1.

התקדמות המחלה בזמן קבלת שני קווי טיפול אנדוקריני קודמים לפחות שניתן לטיפול בסרטן גרורתי.לא קיבל טיפול כימותרפי קודם עבור סרטן השד מתקדם או גרורתי.נגע אחד לפחות שלא עבר הקרנה ומתאימה למדידות חוזרות מדויקות, או מחלה בעצמות בלבד שאינה ניתנת למדידה אך הניתנת להערכה.קריטריונים לאי-הכללה עיקריים:מחלה לא מאוזנת שעלולה לפגוע בהיענות לדרישות המחקר, להגדיל את הסיכון להתרחשות אירועים חריגים, או לפגוע ביכולתו של המטופל להעניק הסכמה מדעת.ILD או דלקת ריאות (שאינן זיהומיות) בעבר או בהווה. מחלה ריאתית משמעותית.דחיסה של חוט השדרה או גרורות פעילות קלינית במערכת העצבים ללא טיפול וסימפטומטיות, או שנדרשות טיפול עם קורטיקוסטרואידים.זיהום פעיל.זיהום ידוע של HIV או זיהום פעיל של הפטיטיס B או C.היסטוריה של מחלה ממאירה ראשונית אחרת במהלך שלוש השנים האחרונות, מלבד מקרים מסוימים המוגדרים בפרוטוקול.קבלת טיפול קודם בנוגדן נגד HER2.טיפול קודם בקוניוגאט של נוגדן ותרופה המכיל נגזרת של אקסטקאן, שהינו מעכב של טופואיזומראז 1.