אוכלוסיית המחקר חולים עם הישנות ראשונה או התקדמות של לימפומה אגרסיבית שאינה הודג'קין, אשר אינם כשירים להשתלת תאי גזע עצמית או אלוגנאית, המוגדרים כחולים מעל גיל 65 או לחלופין חולים מעל גיל 18 אשר להם דירוג HCT-CI גבוה מ-2. מטרת המחקר העיקרית: שיפור PFS לאחר שנה 1 על ידי ניבולומאב בשילוב עם (R)-GemOx שלאחריו קונסולידציה באמצעות ניבולומאב במקום (R)-GemOx בלבד. מטרות משניות: - לקבוע האם ניתן להאריך הישרדות באמצעות הוספת ניבולומאב למשטר (R)-GemOx מקובל. - לקבוע האם ניתן לשפר את התוצאה הקלינית באמצעות הוספת ניבולומאב ל- (R)-GemOx מקובל. - לקבוע רעילות משטר R-GemOx והיענות לפרוטוקול הטיפולי המקובל של (R)-GemOx, עם או בלי ניבולומאב. - להעריך את איכות החיים של חולים עם לימפומה אגרסיבית נשנית או עמידה שאינה הודג'קין המטופלים במשטר (R)-GemOx, עם או בלי ניבולומאב. - לנתח את התוצאה הקלינית לפי מדדים ביולוגיים.

טיפול:אימונותרפיה אשר כוללת 8 מחזורים של (R)-GemOx (גמציטאבין 1000 מ"ג/מ"ר ביום 1, אוקסליפלטין 100 מ"ג/מ"ר ביום 1, ובמקרה של B-cell lymphoma גם ריטוקסימאב 375 מ"ג/מ"ר אחת לשבועיים). זרוע הטיפול המקובל: 8 מחזורים של (R)-GemOx זרוע ניסיונית: 8 מחזורים של ניבולומאב (3 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם (R)-GemOx במרווחים של שבועיים ובהמשך 18 עירויים נוספים של ניבולומאב (3 מ"ג/ק"ג) במרווחים של שבועיים כקונסולידציה, עד להתקדמות או להופעת רעילות בלתי סבירה, המוקדם מביניהם. למחקר זה קדם שלב הרצה להערכת בטיחות (safety run-in phase) אשר בו כל החולים טופלו בזרוע הניסיונית. תכנית המחקר:מחקר זה מתוכנן כמחקר בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, בתווית גלויה, לצורך אופטימיזציה של הטיפול, עם שלבי הרצה מקדימים להערכת בטיחות שנערכו בנפרד עבור לימפומה של תאי B ולימפומה של תאי T. מטרת מחקר פאזה III זה היא לבחון האם ניתן לשפר את הפרוגנוזה של חולי לימפומה אגרסיבית נשנית או עמידה שאינה הודג'קין שאינם כשירים להשתלת תאי גזע עצמית או אלוגנאית באמצעות שילוב של ניבולומאב עם(R)-GemOx.

משך הטיפול לפי פרוטוקול המחקר נע בין 16 ל- 52 שבועות. - מטופלים המשובצים באופן אקראי לקבלת 8 מחזורים בני שבועיים של (R)-GemOx יטופלו במשך 16 שבועות.. -מטופלים המשובצים באופן אקראי לקבלת 8 מחזורים בני שבועיים של ניבולומאב בשילוב עם (R)-GemOx ולאחר מכן 18 מנות ניבולומאב הניתנות אחת לשבועיים יטופלו במשך 52 שבועות. בשנה הראשונה יבוצעו כל חודש בדיקות מעקב על מנת לעקוב אחר הישנות, וסריקת CT תבוצע בביקורי המעקב השלישי והשישי. ביקורי מעקב בשנה השנייה ייערכו כל 3 חודשים, מהשנה השלישית עד החמישית כל 6 חודשים, ולאחר מכן בהתאם לשיקול הדעת של הרופא המטפל.תצפיות המעקב במסגרת המחקר יסתיימו עבור כל המטופלים (בעולם) ברבעון האחרון של 2024 בקירוב, דהיינו שנתיים לאחר הכללת המטופל האחרון. לפיכך, משך המחקר הקליני עבור המטופל האינדיבידואלי יהיה שנתיים.מחקר קליני זה יבוצע במספר אתרים בגרמניה, צרפת, בלגיה, הולנד, פולין, אוסטריה, צ'כיה, פורטוגל וישראל.

הפרוגנוזה של חולים עם לימפומה אגרסיבית נשנית או עמידה היא גרועה ביותר. הסיכון העיקרי עבור חולים אלה נובע ממחלתם הממאירה. ניבולומאב נסבל היטב לצד רציונל סביר לשיפור הפרוגנוזה של חולים אלה. אירועים הקשורים למערכת החיסון מייצגים את תופעות הלוואי הרלוונטיות ביותר של התרופה. כאשר ניבולומאב ניתן בשילוב עם כימותרפיה בעלת תכונות אימונוסופרסיביות ידועות, צפויה ירידה באירועים הקשורים למערכת החיסון. לפיכך, איננו צופים כי המטופלים ייחשפו לפוטנציאל המלא של האירועים החריגים הכרוכים בניבולומאב.