זהו מחקר רב-מרכזי אקראי, בביקורת פעילה, בקבוצות מקבילות, גלוי-תווית על השימוש ב-MK 1084, צטוקסימאב (cetuximab) ו-mFOLFOX6 לעומת השימוש ב-mFOLFOX6 עם או בלי בווציזומאב (bevacizumab) לטיפול במשתתפים עם סרטן המעי הגס והחלחולת (CRC) מתקדם מקומית שאינו מתאים לכריתה כירורגית או גרורתי. כיום, יש מעט נתונים על פרופיל הבטיחות של MK-1084, צטוקסימאב והכימותרפיה mFOLFOX6.
מחקר זה יבחן את מעכב ה-KRAS G12C הנקרא MK-1084 בשילוב עם צטוקסימאב ו-mFOLFOX6 לעומת mFOLFOX6 עם או בלי בווציזומאב כטיפול קו ראשון ל-CRC מתקדם מקומית שאינו מתאים לכריתה כירורגית או גרורתי עם המוטציה KRAS G12C.
KRAS הוא האונקוגן ששכיחות המוטציות בו היא הגבוהה ביותר במחלות סרטן בבני אדם. מוטציות ב-KRAS מובילות לעתים קרובות לעמידות לטיפולים ממוקדים, למחלה אלימה ולתוצאות גרועות. 15% מכל המוטציות בגן KRAS הן מקרים של המוטציה נקודתית הספציפית G12C בגן KRAS, ומוטציה זו מתרחשת בכ-3% עד 4% מכל מקרי ה-CRC.
CRC הוא הסרטן השלישי הכי נפוץ במונחי היארעות, כאשר 9.6% מכל מקרי הסרטן החדשים שמאובחנים, כ-1,926,425 מקרים חדשים בשנת 2022, הם מקרים של המחלה. זהו גם הסרטן השני במעלה במספר מקרי המוות הקשורים סרטן, עם כ-904,019 מקרי מוות ברחבי העולם ב-2022. שיעור ההישרדות היחסית למשך חמש שנים של mCRC הוא 15.7%, ולכן קיים צורך בטיפול יותר יעיל.
עבור מטופלים שאובחנו לאחרונה עם מחלה שאינה מתאימה לכריתה כירורגית או גרורתית, ללא אי יציבות גנומית גבוהה/ללא ליקוי במנגנון mismatch repair לתיקון ה-DNA (non-MSI-H/pMMR), הטיפול המערכתי הוא בדרך כלל משטר טיפול כימותרפיה משולב המבוסס על פלואורופירימידין (fluoropyrimidine).
MK-1084 היא מעכב KRAS G12C-GDP קוולנטי חזק וסלקטיבי בעל מבנה מקרוציקלי, אשר פותח כטיפול אפשרי לגידולים מוצקים עם מוטציות ב-KRAS בתור מונותרפיה או בשילוב עם טיפולים אחרים נגד מחלת סרטן.
חלבוני RAS מווסתים שגשוג והתמיינות של תאים בתגובה לאותות של RTK. MK 1084 יוצרת קשר קוולנטי עם שייר הציסטאין 12 בכיס switch-II של החלבון, צורת עיכוב הדומה לזאת שדווחה לגבי מעכבי KRAS G12C אחרים. MK 1084 הפחיתה את ההפעלה של KRAS G12C מבלי להשפיע על מוטציות KRAS אחרות או על איזופורמים אחרים של חלבוני RAS