רקע כללי - המחקר מספק בסיס להוכחת ההיתכנות של טיפולים ניסיוניים מבוססי I-DXd במשתתפים עם mCRPC. הטיפולים ייבחנו כדי לזהות יעילות ו/או סוגיות בטיחות אפשריות, שישמשו מידע נוסף לקראת מחקרים עתידיים. B7-H3 הוא חלבון המבוטא ברמות גבוהות בסוגים שונים של מחלות סרטן בבני אדם, ובהן סרטן ערמונית עמיד לסירוס גרורתי (mCRPC), בהשוואה לרמת הביטוי שלו בתאי הרקמה הסמוכים שאינם סרטניים. קיים מתאם בין ביטוי יתר של B7-H3 לבין פרוגנוזה גרועה לגבי הישרדות ואי-תגובה לטיפולים נגד סרטן. לאור הטיפולים המקובלים כיום למטופלים עם mCRPC, קיים צורך רפואי ברור ודחוף, שטרם ניתן לו מענה, בטיפולים יעילים שישפרו את תגובות הגידולים לטיפול ויאריכו את ההישרדות. תוצאות היעילות הראשונית המעודדות ופרופיל הבטיחות הניתן לניהול של I-DXd, אשר נראו במחקר הראשון בבני אדם בשלב 1/2, מצביעים על כך שההתוויה מתאימה להמשך הפיתוח הקליני של I-DXd, הצפוי לתת מענה מסוים לצרכים הרפואיים שטרם ניתן להם מענה במטופלים עם CRPC שמחלתם התקדמה במהלך קבלת טיפולים קודמים או קודם לכן.

מטרות המחקר העיקריות - שלב היעילות: להעריך את הבטיחות ואת הסבילות בכל אחת מזרועות הטיפול. שלב היעילות: להעריך את שיעור התגובה מבחינת רמת ה-PSA בכל אחת מזרועות הטיפול. תקופת הרצה לבדיקת הבטיחות (בזרועות הטיפול המשולב בלבד): להעריך את הבטיחות והסבילות של טיפולים משולבים שלא נבחנו במחקר נפרד, ולקבוע מינון מומלץ לשלב 2 (RP2D).

התקופה הצפויה - כשנתיים. לאחר תקופת סינון, שתימשך 42 ימים לכל היותר, יקבל כל משתתף את טיפול המחקר שיוקצה לו עד שיקרה אחד מהבאים: התקדמות המחלה לפי בדיקה רדיולוגית, הופעת AEs שאינם מתקבלים על הדעת, מחלה המונעת את המשך הטיפול, החלטה של החוקר להפסיק את השתתפותו של המשתתף, ביטול ההסכמה או קיומן של סיבות אדמיניסטרטיביות המצריכות הפסקה של הטיפול. אחרי סוף הטיפול, יהיה כל משתתף במעקב לבדיקת אירועים חריגים. אחרי הסינון, ישובץ כל משתתף לקבלת טיפול מחקר עד שיתקיים אחד מהתנאים להפסקת טיפול המחקר. משתתפים ששובצו לטיפול בדוסטאקסל יקבלו את טיפול המחקר למשך 10 מחזורי טיפול לכל היותר. משתתפים שיפסיקו את הטיפול מסיבות שאינן התקדמות של המחלה לפי בדיקה רדיולוגית יעברו בדיקות דימות למעקב אחרי הטיפול להערכת מצב המחלה, עד שיתקיים אחד מהתנאים להפסקת בדיקות הדימות. לאחר הטיפול, המשתתפים יהיו במעקב לבדיקת AEs, אירועים חריגים חמורים ואירועי בטיחות אחרים החייבים בדיווח, וכן יהיו במעקב אחר הישרדות כוללת עד מותם, ביטול ההסכמה, סוף המחקר או הגיוס למחקר המשך.

הליכים שונים - על מנת לזהות סמנים ביולוגיים חדשים, ייאספו מכל המשתתפים הדגימות הביולוגיות הבאות לתמיכה בניתוח המרכיבים התאיים (לדוגמה חלבון, DNA, RNA, תוצרי פירוק) ומולקולות אחרות מזרם הדם, כמפורט בתוכנית הפעילות במחקר. - דם לבדיקות סמנים ביולוגיים בסרום - דם לבדיקה גנטית - דם לניתוח DNA של הגידול בזרם הדם (ctDNA) - דם לבדיקת סמנים פרמקודינמיים בסרום - רקמה לבדיקות סמנים ביולוגיים - שאריות מדגימות לבדיקות PK לבדיקות מגששות של סמנים ביולוגיים - שאריות מדגימות לבדיקות ADA לבדיקות מגששות של סמנים ביולוגיים ההנחיות ללקיחת הדגימות לבדיקות סמנים ביולוגיים מגששות, לאחסונן ולמשלוח שלהן יינתנו במדריך המעבדה.