רקע כללי (כולל האבחנה הרפואית הנחקרת וההתוויה): למשתתפים במחקר זה יש גידולים מוצקים מתקדמים או גרורתיים המכילים מוטציית KRAS G12D. הגן Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) הוא חלק ממשפחת האונקוגנים RAS, וכאשר הוא עובר מוטציה הוא עלול להתחיל או לקדם צמיחה של סרטן. KRAS מתפקד כמתג מולקולרי, ובמצבו הפעיל, כאשר הוא קשור לגואנוזין טריפוספט (GTP), הוא מוביל להפעלת מסלול העברת האותותRAS/Mitogen-activated protein kinase (MAPK) הפועל לוויסות שגשוג התא, התמיינותו והישרדותו. המוטציה הספציפית ב-KRAS המקודדת לשינוי מ-G12 לחומצה אספרטית (G12D) נפוצה ב-CRC, אדנוקרצינומה דוקטאלית של הלבלב (PDAC), בסרטן ריאות של תאים שאינם קטנים (NSCLC) ובסוגי גידולים אחרים. KRAS הוא האונקוגן השכיח ביותר שעובר מוטציה בעד 25% ממקרי הסרטן והוא קשור בעמידות לטיפולים סטנדרטיים נבחרים ובפרוגנוזה כללית לא טובה. GDC-7035 (RO7782493) הוא חומר טיפולי פומי נוגד סרטן המעכב באופן סלקטיבי את KRAS G12D, אך לא צורות אחרות של RAS.

מחקרים לא קליניים מראים כי טיפול עם GDC-7035 בשורות תאים סרטניים חיוביים ל-KRAS G12D או במודלים של קסנוגרפט גידולי מביא לירידה באיתות במסלול KRAS/MAPK ולהשפעות נוגדות שגשוג. GDC-7035 נמצא תחת פיתוח לטיפול ב- CRC, PDAC, NSCLC ובגידולים מוצקים אחרים המכילים את השינוי KRAS G12D. מטרות המחקר: מטרת מחקר זה היא להעריך את הבטיחות, הפרמקוקינטיקה והפעילות הראשונית של GDC-7035, חומר טיפולי פומי נוגד סרטן המעכב באופן סלקטיבי את KRAS G12D, ופוטנציאלית לתת מענה לצורך רפואי משמעותי בחולים עם גידולים חיוביים ל-KRAS G12D. להעריך את הבטיחות של GDC-7035 כטיפול יחיד ובשילוב עם טיפולים אחרים נוגדי סרטן. המשתתפים (אוכלוסייה, גיל, מגדר):כ-360-410 משתתפים ישתתפו בכ-50 מרכזי מחקר, בגילאי>=18 שנים.

שיטות המחקר זהו מחקר ראשון בבני אדם, שלב I/II, תווית פתוחה, רב-מרכזי, עם העלאת מינון והרחבת מינון, להערכת הבטיחות, הפרמקוקינטיקה והפעילות הראשונית של GDC-7035 כטיפול יחיד (שלב Ia) ובשילוב עם טיפולים נוגדי סרטן אחרים (שלב Ib) במטופלים עם גידולים מוצקים מתקדמים או גרורתיים בעלי מוטציית KRAS G12D. טיפול יחיד ב-GDC-7035 (זרוע A) ייחקר במשתתפים עם CRC, PDAC, NSCLC מתקדמים או גרורתיים וגידולים מוצקים אחרים. הטיפול המשולב הראשוני במחקר זה הוא פניטומומאב (panitumumab) (זרוע B) במשתתפים עם CRC מתקדם או גרורתי. המחקר מורכב משלב העלאת מינון ואחריו שלב הרחבת מינון. המחקר תוכנן בכוונה להוסיף זרועות טיפול חדשות (באמצעות תיקוני פרוטוקול) כדי לחקור שילובים של GDC-7035 עם טיפולים נוגדי סרטן אחרים. טיפולים נוגדי סרטן נוספים ייבחרו על בסיס נתונים מתהווים לא קליניים וקליניים עם GDC-7035 ומעכבי KRAS אחרים (לדוגמא, מנגנוני תגובה ועמידות ל-GDC-7035 או מעכבי KRAS אחרים) ו/או התפתחות סטנדרט הטיפול המקובל.

המחקר מתוכנן גם בכוונה להוסיף זרוע שלב II אחת או יותר (באמצעות תיקון פרוטוקול) כדי להעריך בצורה טובה יותר מינונים נבחרים של GDC-7035 כטיפול יחיד ו/או GDC-7035 בשילוב עם טיפולים נוגדי סרטן אחרים. במהלך המחקר יבוצעו ההליכים הבאים: *דגימה של רקמת גידול (ביופסיה) *איסוף דוגמיות דם ושתן *הערכות גידול:סריקות של האיברים הפנימיים והעצמות,שעשויות לכלול:סריקת טומוגרפיה ממוחשבת,(CT) סריקת דימות תהודה גנטי (MRI) ומיפוי עצמות *בדיקה גופנית מלאה או חלקית כולל סימנים חיוניים, אק"ג, מדידות משקל וגובה *הליכים אופציונליים נוספים *שאלונים