רקע כללי: זהו מחקר שלב b1/1 הראשון בבני אדם (FIH), רב מרכזי, גלוי תווית בן שני חלקים להערכת הבטיחות, הסבילות, ה-PK והיעילות של טיפול ב-MK-0472 כמונותרפיה, בטיפול משולב עם פמברוליזומאב במשתתפים עם אבחנה מאומתת היסטולוגית או ציטולוגית של גידול מוצק בשלב מתקדם/גרורתי עם מוטציה המשפיעה על RTK ובשילוב עם MK-1084 במשתתפים עם גידולים מוצקים בשלב מתקדם/גרורתי עם מוטציות KRAS G12C.
MK-0472 היא מעכב אלוסטרי חזק וסלקטיבי מאוד של החלבון SHP2. חלבוני הטירוזין קינאז SHP2 מווסתים את הפעילות של מסלולי סיגנל תאיים, לרבות פעילות RAS/MAPK המעורבת בפרוליפרציה ובהתמיינות תאים. עיכוב החלבון SHP2 באמצעות MK-0472 גורם לעיכוב הפרוליפרציה של תאי גידולים in vitro.
פמברוליזומאב- האינטראקציה בין הקולטן PD-1 לליגנדים שלו היא אחד המסלולים החשובים המנוצלים על ידי גידולים לדיכוי הבקרה החיסונית. התפקיד הרגיל של PD-1, המבוטא על פני השטח של תאי T משופעלים בסביבה בריאה, הוא להפחית תגובות חיסוניות לא רצויות או מופרזות, לרבות תגובות חיסון עצמי. החלבון PD-1 הוא חבר במשפחת האימונוגלובולינים (Ig) , שהוכח כי הוא מצמצם את האיתות דרך הקולטן לאנטיגן בעקבות קשירת הליגנדים שלו.
MK-1084 היא מעכב G12C-GDP קוולנטי חזק ובררני בעל מבנה מקרוציקלי, אשר פותח כטיפול אפשרי ל-NSCLC כמונותרפיה או בשילוב עם פמברוליזומאב. חלבוני RAS מווסתים שגשוג והתמיינות של תאים בתגובה לאותות של RTK. החלבון RAS מווסת מסלולים אפקטוריים רבים. החלבון גורם לוויסות של אפקטורים שונים בהתאם להקשר התאי שבו הוא מבוטא.
משך המחקר המשוער: היזם מעריך שהמחקר יימשך כחמש שנים מהמועד שבו המשתתף הראשון (או נציגו החוקי) ייתן הסכמה מדעת מתועדת ועד הקשר האחרון עם המשתתף האחרון במסגרת המחקר.
הליכים עיקריים שיתבצעו בניסוי: מתן כרטיס זיהוי למחקר, סקירת היסטוריה רפואית ותרופות בשימוש בעבר ובהווה, ביופסיית גידול, בדיקות הדמיה, קבלת תרופת המחקר, בדיקת רופא עיניים, בדיקה גופנית מלאה כולל משקל וגובה, סימנים חיוניים, בדיקת אק"ג, אקו לב או MUGA, סקירת תופעות לוואי, בדיקות דם (המטולוגיה וכימיה) ושתן, בדיקות לגילוי הריון, דגימות דם לבדיקות גנטיות לביומרקרים ול- PK.