חלבוני RAS הם חלק ממשפחת ה-GTPases הקטנים, שמופעלים בתגובה לגירוי גורם גדילה ומגוון גירויים חוץ תאיים אחרים כדי לווסת את מסלולי האיתות האחראים לגדילה, לנדידה, להישרדות ולהתמיינות תאים. השפעול של חלבוני RAS בממברנת התא על ידי גורמי גדילה מובילה להיקשרות של מולקולות אפקטוריות מרכזיות, להיווצרות קומפלקסים של איתות, ולהתחלת מפל של מסלולי איתות תוך-תאיים בתוך התא. מוטנטים אונקוגניים של RAS מתפקדים בדרך כלל באמצעות יצירת מולקולות RAS הקשורות ל-GTP ופעילות באופן קונסטיטוטיבי עם השלכות חמורות על התא כולל צמיחה תאית בלתי מבוקרת והתמרה ממארת.
KRAS הוא הגן שעובר מוטציה בשכיחות הגבוהה ביותר במשפחת RAS, והוא מהווה כ-30% ממקרי האדנוקרצינומה של הריאות, 50% ממקרי סרטן המעי הגס והחלחולת (CRCs) ו-90% ממקרי האדנוקרצינומה של צינורית הלבלב. מוטציה בגליצין בשאריות 12 גורמת לצורה פעילה ביותר של RAS הקשורה ל-GTP.
מוטציה בשאריות חומצת אמינו זו לציסטאין, המצוינת כ-KRAS G12C מהווה כ-14% מאדנוקרצינומה של הריאות ומגדירה מקטע ייחודי של סרטן ריאות ללא אפשרות טיפול מכוון כיום.
אדגרסיב היא מולקולה קטנה שפועלת כמעכב חזק וזמין למתן פומי של KRAS G12C.
מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר את אדגרסיב בדצמבר 2022, והעניק אישור מואץ לאדגרסיב כטיפול למטופלים עם NSCLC מתקדם מקומית או גרורתי הנושא את מוטציית KRAS G12C, שקיבלו לפחות טיפול מערכתי קודם אחד במינון המומלץ של 600 מ"ג פעמיים ביום. בנובמבר 2023, אדגרסיב קיבלה חוות דעת חיובית מוועדת התרופות לשימוש בבני אדם של הסוכנות האירופית לרפואה (EMA) כאפשרות טיפול ממוקדת עבור מטופלים מבוגרים עם סרטן ריאות מתקדם מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC) שעבר מוטציה ב KRAS G12C וכן בנובמבר 2023, סוכנות התקינה לתרופות ומוצרי בריאות (MHRA) בבריטניה העניקה אישור לשיווק מותנה עבור אדגרסיב. אדגרסיב אינה רשומה בישראל.
אדגרסיב נחקרה בהרחבה במינון של 600 מ"ג פעמיים ביום, שנבחר כמינון המומלץ בפאזה 2 והמינון מאושר. רמת המינון של 400 מ"ג במחקרים פרמקוקינטיים (PK) הוכחה כי חשיפה מגיעה לסף הדרוש ליעילות, אך יש מעט מאוד נתונים לגבי מינון בחולים ב-400 מ"ג ליום. נתונים נוספים עבור המינון הנמוך של 400 מ"ג פעמיים ביום התבקשו על ידי ה-FDA, נדרשים עם מינון נמוך יותר כדי להבטיח שהמינון האופטימלי של אדגרסיב נבחר. יעילות ובטיחות ייבדקו במינון הנמוך יותר של 400 מ"ג פעמיים ביום לעומת 600 מ"ג פעמיים ביום במחקר זה בחולים עם סרטן ריאות תאים לא קטנים שטופלו בעבר עם מוטציית KRAS G12C.