דף המחקר

תחום: אונקולוגיה

מצב רפואי: לימפומה אגרסיבית שאינה הודג'קין

איזור גיאוגרפי:

מרכז

שם המוצר:

Nivolumab

סוג המוצר:

תכשיר רפואי

יזם המחקר:

Saarland University-Germany

תאריך אישור הניסוי:

25/02/2020

סטטוס:

טרם החל גיוס

מספר משתתפים:

388

מספר המחקר:

MOH_2020-03-03_008744

המחקר

סטטוס המחקר

טרם החל גיוס

תקציר המחקר

אוכלוסיית המחקר חולים עם הישנות ראשונה או התקדמות של לימפומה אגרסיבית שאינה הודג'קין, אשר אינם כשירים להשתלת תאי גזע עצמית או אלוגנאית, המוגדרים כחולים מעל גיל 65 או לחלופין חולים מעל גיל 18 אשר להם דירוג HCT-CI גבוה מ-2. מטרת המחקר העיקרית: שיפור PFS לאחר שנה 1 על ידי ניבולומאב בשילוב עם (R)-GemOx שלאחריו קונסולידציה באמצעות ניבולומאב במקום (R)-GemOx בלבד. מטרות משניות: - לקבוע האם ניתן להאריך הישרדות באמצעות הוספת ניבולומאב למשטר (R)-GemOx מקובל. - לקבוע האם ניתן לשפר את התוצאה הקלינית באמצעות הוספת ניבולומאב ל- (R)-GemOx מקובל. - לקבוע רעילות משטר R-GemOx והיענות לפרוטוקול הטיפולי המקובל של (R)-GemOx, עם או בלי ניבולומאב. - להעריך את איכות החיים של חולים עם לימפומה אגרסיבית נשנית או עמידה שאינה הודג'קין המטופלים במשטר (R)-GemOx, עם או בלי ניבולומאב. - לנתח את התוצאה הקלינית לפי מדדים ביולוגיים.
טיפול:אימונותרפיה אשר כוללת 8 מחזורים של (R)-GemOx (גמציטאבין 1000 מ"ג/מ"ר ביום 1, אוקסליפלטין 100 מ"ג/מ"ר ביום 1, ובמקרה של B-cell lymphoma גם ריטוקסימאב 375 מ"ג/מ"ר אחת לשבועיים). זרוע הטיפול המקובל: 8 מחזורים של (R)-GemOx זרוע ניסיונית: 8 מחזורים של ניבולומאב (3 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם (R)-GemOx במרווחים של שבועיים ובהמשך 18 עירויים נוספים של ניבולומאב (3 מ"ג/ק"ג) במרווחים של שבועיים כקונסולידציה, עד להתקדמות או להופעת רעילות בלתי סבירה, המוקדם מביניהם. למחקר זה קדם שלב הרצה להערכת בטיחות (safety run-in phase) אשר בו כל החולים טופלו בזרוע הניסיונית. תכנית המחקר:מחקר זה מתוכנן כמחקר בינלאומי, רב-מרכזי, אקראי, בתווית גלויה, לצורך אופטימיזציה של הטיפול, עם שלבי הרצה מקדימים להערכת בטיחות שנערכו בנפרד עבור לימפומה של תאי B ולימפומה של תאי T. מטרת מחקר פאזה III זה היא לבחון האם ניתן לשפר את הפרוגנוזה של חולי לימפומה אגרסיבית נשנית או עמידה שאינה הודג'קין שאינם כשירים להשתלת תאי גזע עצמית או אלוגנאית באמצעות שילוב של ניבולומאב עם(R)-GemOx.
משך הטיפול לפי פרוטוקול המחקר נע בין 16 ל- 52 שבועות. - מטופלים המשובצים באופן אקראי לקבלת 8 מחזורים בני שבועיים של (R)-GemOx יטופלו במשך 16 שבועות.. -מטופלים המשובצים באופן אקראי לקבלת 8 מחזורים בני שבועיים של ניבולומאב בשילוב עם (R)-GemOx ולאחר מכן 18 מנות ניבולומאב הניתנות אחת לשבועיים יטופלו במשך 52 שבועות. בשנה הראשונה יבוצעו כל חודש בדיקות מעקב על מנת לעקוב אחר הישנות, וסריקת CT תבוצע בביקורי המעקב השלישי והשישי. ביקורי מעקב בשנה השנייה ייערכו כל 3 חודשים, מהשנה השלישית עד החמישית כל 6 חודשים, ולאחר מכן בהתאם לשיקול הדעת של הרופא המטפל.תצפיות המעקב במסגרת המחקר יסתיימו עבור כל המטופלים (בעולם) ברבעון האחרון של 2024 בקירוב, דהיינו שנתיים לאחר הכללת המטופל האחרון. לפיכך, משך המחקר הקליני עבור המטופל האינדיבידואלי יהיה שנתיים.מחקר קליני זה יבוצע במספר אתרים בגרמניה, צרפת, בלגיה, הולנד, פולין, אוסטריה, צ'כיה, פורטוגל וישראל.
הפרוגנוזה של חולים עם לימפומה אגרסיבית נשנית או עמידה היא גרועה ביותר. הסיכון העיקרי עבור חולים אלה נובע ממחלתם הממאירה. ניבולומאב נסבל היטב לצד רציונל סביר לשיפור הפרוגנוזה של חולים אלה. אירועים הקשורים למערכת החיסון מייצגים את תופעות הלוואי הרלוונטיות ביותר של התרופה. כאשר ניבולומאב ניתן בשילוב עם כימותרפיה בעלת תכונות אימונוסופרסיביות ידועות, צפויה ירידה באירועים הקשורים למערכת החיסון. לפיכך, איננו צופים כי המטופלים ייחשפו לפוטנציאל המלא של האירועים החריגים הכרוכים בניבולומאב.

המשך לקרוא

התוויה נחקרת

חולים עם הישנות ראשונה או התקדמות של לימפומה אגרסיבית שאינה הודג'קין אשר אינם כשירים להשתלת תאי גזע עצמית או אלוגנאית המוגדרים כחולים מעל גיל 65 או חולים מעל גיל 18 אשר להם דירוג HCT-CIגבוה מ-2.

איזור גאוגרפי

מרכז

מרכז/ים רפואי/ים מגייס/ים

מרכז רפואי ע"ש ד"ר ח. שיבא, תל-השומר

תאריך אישור הניסוי

25/02/2020

שלב המחקר (פאזה)

III

סמיות

ללא סמיות

אקראיות

כן

מספר NIH

NCT03366272

קישור לאתר NIH

זרועות מחקר

אימונותרפיה אשר כוללת 8 מחזורים של (R)-GemOx (גמציטאבין 1000 מ"ג/מ"ר ביום 1, אוקסליפלטין 100 מ"ג/מ"ר ביום 1, ובמקרה של B-cell lymphoma גם ריטוקסימאב 375 מ"ג/מ"ר אחת לשבועיים). זרוע הטיפול המקובל: 8 מחזורים של (R)-GemOx זרוע ניסיונית: 8 מחזורים של ניבולומאב (3 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם (R)-GemOx במרווחים של שבועיים ובהמשך 18 עירויים נוספים של ניבולומאב (3 מ"ג/ק"ג) במרווחים של שבועיים כקונסולידציה, עד להתקדמות או להופעת רעילות בלתי סבירה, המוקדם מביניהם.
המוצר

סוג המוצר

תכשיר רפואי

שם מוצר מסחרי

OPDIVO

שם מוצר גנרי

Nivolumab

צורת מתן

תוך-ורידי

סטטוס רישום מוצר המחקר

ישראל ומדינות העולם
המשתתפים
קריטריוני הכללה
1.גיל: כל המטופלים בני למעלה מ- 65 שנים, או מעל גיל 18 שנים אם דירוג HCT-CI גבוה מ-2.

2.אינם כשירים להשתלת תאי גזע עצמית או אלוגנאית כמוגדר להלן:מעל 65 שנים או על גיל 18 שנים אם דירוג HCT-CI גבוה מ-2, או מטופלים שעברו בעבר השתלת תאי גזע עצמית ואינם כשירים להשתלת תאי גזע אלוגנאית.

3. קבוצת סיכון: כל קבוצות הסיכון (IPI 0 עד 5). 4. היסטולוגיה: אבחנת לימפומה אגרסיבית שאינה הודג'קין, בהסתמך על ביופסיית כריתה של בלוטת לימפה או על דגימה הולמת של בלוטת לימפה או מעורבות אקסטרה-נודלית במועד האבחון ההתחלתי של הישנות או התקדמות.

תתי המחלות המטופלות במחקר תהיינה מבוססות על סיווג WHO 2017: B-NHL: לימפומה פוליקולרית מדרגה IIIb DLBCL ללא הגדרה נוספת (NOS) לימפומה של תאי T/ תאי B גדולים עשירה בהיסטיוציטים DLBCL עורית ראשונית, מסוג leg DLBCL חיובית ל- EBV, NOS

DLBCL הקשורה בדלקת כרונית לימפומה מדיאסטינלית (thymic) ראשונית של תאי B גדולים לימפומה אינטראווסקולרית של תאי B גדולים לימפומה של תאי B גדולים חיובית ל- ALK לימפומה פלסמהבלסטית לימפומה ראשונית המלווה בתפליט

לימפומה של תאי B מדרגה גבוהה, עם שינויים מבניים ב- MYC ו- BCL2 ו/או BCL6 לימפומה של תאי B מדרגה גבוהה, NOS לימפומה של תאי B, בלתי ניתנת לסיווג, עם מאפייני ביניים בין DLBCL לבין לימפומה קלסית שאינה הודג'קין

T-NHL: לוקמיה אגרסיבית של תאי NK לימפומה של תאי T הקשורה באנטרופתיה לימפומה של תאי T המערבת את הכבד והטחול לימפומה עורית ראשונית של תאי T gamma-delta לימפומה היקפית של תאי, T NOS לימפומה אנגיו-אימונובלסטית של תאי T

לימפומה אנפלסטית של תאים גדולים, חיובית ל- ALK לימפומה אנפלסטית של תאים גדולים, שלילית ל- ALK לימפומה היקפית של תאי T עם פנוטיפ TFH לימפומה של תאי T מונומורפית אפיתליוטרופית במעי לימפומה של תאי T תת-עורית דמוית פניקוליטיס

5.סטטוס תפקודי: ECOG בין 0 ל-2. 6. טיפול קודם: המטופלים היו חייבים לקבל משטר כימותרפיה קודם אחד בלבד הכולל אנתרציקלין. התרופה הציטוטוקסית האחרונה חייבת הייתה להינתן לפחות 4 שבועות טרם הכניסה למחקר.

ריטוקסימאב חייב להיות חלק ממשטר קו ראשון במקרה של לימפומה של תאי B. המטופלים היו רשאים לקבל טיפול קרינה קודם כחלק מטיפול קו ראשון שלהם. 7. גברים הפעילים מינית עם נשים בעלות פוטנציאל להריון חייבים להשתמש באמצעי מניעה בעלי שיעור כשל הנמוך מ- 1% לשנה.

8. טופס הסכמה מדעת בכתב של המטופל 9. המטופל חייב להיות מכוסה על ידי מערכת ביטוח לאומי.
המשך לקרוא
קריטריוני אי הכללה
1. החולה כבר התחיל לקבל טיפול בלימפומה לאחר הישנות ראשונה או התקדמות (למעט טיפול ה- prephase) 2. הפרעה נלווית חמורה או ליקוי בתפקוד האיברים (למעט בשל מעורבות הלימפומה), בפרט: -

לב: תעוקת חזה עם ערך CCS גבוה מ-2, אי ספיקת לב לדוגמה ערךNYHA גבוה מ-2 - כבד: בילירובין כללי גבוה מ- 1.5 הגבול העליון של טווח הייחוס (למעט מטופלים עם תסמונת גילברט, אשר יכולים להיות בעלי רמת בילירובין כללי נמוכה מ- 51 מקמול/ל'),

אספרטט טרנסאמינאז (AST) או אלנין טרנסאמינאז (ALT) מעל 3 פעמים הגבול העליון של טווח הייחוס. - כליות: פינוי קריאטינין קטן מ- 30 מ"ל/דקה 3. ערך WBC נמוך מ- 2.5 גר'/ליטר, ערך נויטרופילים נמוך מ- 2 גר'/ליטר, רמת טסיות מתחת ל- 100 גר'/ליטר.

4. ערך QTc גבוה מ- 450 ms לפי תרשים אק"ג אחד (המבוצע 3 פעמים). הדבר אינו רלוונטי עבור מטופלים עם חסם בצרור ההולכה הימני ו/או השמאלי. 5. היסטוריה משפחתית של תסמונת QT ארוך. 6. חולים עם מחלה אוטואימונית פעילה ידועה או חשד למחלה מסוג זה.

מועמדים עם המחלות הבאות כן יורשו להשתתף: ויטיליגו, סוכרת מסוג 1, תת-פעילות שאריתית של בלוטת התריס בשל הפרעה אוטואימונית המחייבת טיפול הורמונלי חלופי בלבד, פסוריאזיס שאינה מחייבת טיפול מערכתי או הפרעות שאינן צפויות לחזור בהיעדר גורם גירוי חיצוני.

7. היעדר צורך במינונים אימונוסופרסיביים של קורטיקוסטרואידים מערכתיים (מינון שווה ערך ל > 10 מ"ג ליום פרדניזון או אקוויולנטי) במשך שבועיים לפחות טרם מתן תרופת המחקר (למעט טיפול בלימפומה) .

8. מחלת הפטיטיס B או C פעילה כרונית המוגדרת על ידי HBs Ag חיובי או HBc Ac חיובי עם DNA וירלי הניתן לגילוי או תוצאה חיובית לחומצה ריבונוקלאית של נגיף הפטיטיס C. 9. זיהום HIV 10. חולים עם כשל חיסוני חמור

11. טיפול קודם בניבולומאב, בגמציטאבין או באוקסליפלטין

12. חולים עם ממאירות שניה פעילה כעת, למעט סרטן עור שאינו מלנומה. החולים אינם נחשבים כלוקים בממאירות "פעילה כעת" אם השלימו טיפול לפני 6 חודשים ונחשבים על ידי הרופא שלהם כבעלי סיכון להישנות הנמוך מ- 30% לשנה.

13. לימפומה עם מעורבות CNS (תוך-מוחית, מנינגיאלית, תוך-שדרתית, תוך-דולרית) או לימפומה ראשונית ב- CNS. 14. נוירופתיה מתמשכת בדרגה גבוהה מ- 2 (NCI CTC-AE v4.03) אלא אם כן בשל מעורבות הלימפומה. 15. נשים הרות או מיניקות.

16. נשים בעלות פוטנציאל להריון בהתאם להגדרה בפרוטוקול. 17. זיהומים חמורים פעילים שאינם נשלטים על ידי תרופות אנטיביוטיות פומיות ו/או תוך-ורידיות או תרופה אנטי-פטרייתית.

18. כל מצב רפואי אשר, לדעת החוקר, מציב את המטופל בסיכון גבוה לתופעות רעילות באופן בלתי סביר. 19. לימפומות אחרות מלבד אלו המצוינות בקריטריונים להכללה, בפרט לימפומה אינדולנטית, לימפומה של תאי מעטפת, לימפומה ע"ש Burkitt, לוקמיה/לימפומה של תאי T בוגרים.

20. אנשים שאינם מסוגלים להבין את השפעתו, אופיו, סיכוניו והשלכותיו של המחקר (לרבות מחסום שפה). 21. אנשים שאינם מסכימים להעברת הנתונים המקודדים שלהם. 22. אנשים התלויים ביזם או בחוקר.

אנשים מקבוצות מוגנות בדרגה גבוהה. 24. אלרגיות והיסטוריה של תגובת לוואי למרכיבי תרופת המחקר.

השתתפות במחקר קליני אחר עם התערבות תרופתית בטווח של 4 שבועות טרם תחילת המחזור הראשון ובמהלך המחקר. עם זאת, השתתפות במחקר קליני בטיפול קו ראשון בלימפומה מותרת.
המשך לקרוא
תנאי הקבלה (קריטריוני הכללה ואי-הכללה) של משתתפים במחקרים הקליניים המפורסמים במאגר הם חלקיים בלבד, וייתכנו הבדלים בתנאי הקבלה בין מרכזים רפואיים שונים.

מספר המשתתפים בארץ

8

מספר המשתתפים בעולם

388

הדרישות מהמשתתף במחקר

הליכי מחקר פרטניים בדיקה לקביעת staging ההליכים הם הכרחיים ויש לבצעם לפני טיפול כלשהו, לרבות טיפול prephase. היסטוריה של המטופל, סטטוס תפקודי לפי ECOG, שלב של לימפומה התחלתית ובמועד ההתקדמות/הישנות לפי Ann Arbor, סטרטיפיקציה של סיכון הלימפומה ההתחלתית לפי IPI, היסטוריה של טיפול בלימפומה ההתחלתית ותגובה לאחר קו הטיפול הראשון. מומלץ בתוקף לקבל אישור היסטולוגי להתקדמות/הישנות בהסתמך על ביופסיית כריתה של בלוטת לימפה או על דגימה הולמת של בלוטת לימפה או מעורבות אקסטרה-נודלית. בדיקה קלינית, לרבות סימנים חיוניים (לחץ דם, קצב הלב, חום) בדיקת אק"ג תבוצע 3 פעמים, לרבות הערכת QTc המחושב לפי נוסחת Fridericia
בדיקות מעבדה: - ספירת דם מלאה עם ספירה מבדלת - אשלגן, סידן, מגנזיום LDH - AST ו/או ALT alkaline phosphatase ו/או GT - בילירובין כללי - קריאטינין -עמילאז - ליפאז TSH (יש לבצע T3 חופשי ו- T4 חופשי במקרה של תוצאת TSH חריגה) - סרולוגיה ל- HIV, הפטיטיס B והפטיטיס C - רמת follicle stimulating hormone (FSH) בסרום בנשים מתחת לגיל 62 (חובה!). - בדיקת הריון בנשים מתחת לגיל 62
סריקת CT של צוואר/חזה/בטן (צוואר/חזה/בטן: סריקת MRI קבילה אף היא, צוואר: סריקת אולטרסאונד קבילה אף היא). סריקת CT/MRI או שיטות דימות אבחנתיות שוות ערך של האזורים המעורבים מחוץ לצוואר/חזה/בטן (אם ישימות מבחינה קלינית). סריקת FDG-PET מומלצת בתוקף. בדיקת אבחון במח עצם (ציטולוגיה והיסטולוגיה). סריקת MRI של המוח אך ורק עבור מטופלים המציגים חשד קליני למעורבות CNS. ניקור מותני עם ציטולוגיה של CSF ו- flow cytometry אך ורק עבור מטופלים המציגים חשד קליני למעורבות CNS. שאלון 5Q-5D-5L להערכת איכות החיים.
חובה לבצע בדיקה קלינית ובדיקות מעבדה בטווח של שבועיים, בדיקות דימות וניקור מותני בטווח של 6 שבועות וביופסיית מח עצם בטווח של 8 שבועות טרם תחילת הטיפול. סקירה מרכזית של בדיקות דימות דיאגנוסטיות לקביעת restaging סופית ובמקרה של התקדמות או הישנות סקירה מרכזית של כל בדיקות הדימות הדיאגנוסטיות לקביעת restaging סופית, הישנות או התקדמות (סריקות CT או MRI ו- FDG-PET) של כל המטופלים הכלולים במחקר תבוצע על ידי פנל מיוחד (Reference Imaging Review Panel) על מנת לאשר את התגובה לטיפול. כל נתוני הדימות יועברו על פלטפורמה מבוססת לתקשורת מקוונת.
אנשי קשר

1.

אזור גאוגרפי:

מרכז

מרכז רפואי:

מרכז רפואי ע"ש ד"ר ח. שיבא, תל-השומר

חוקר/ת ראשי/ת:

ד"ר אברהם אביגדור

סטטוס המחקר:

טרם החל גיוס

טלפון צוות המחקר:

03-5308401

דוא"ל צוות המחקר: